試驗分期：IIIb 期
藥品名稱：IBI362 注射液
適應(yīng)癥：2型糖尿病合并肥胖患者
患者畫像：年齡≥18周歲，確診糖尿病5年以內(nèi)，近3個月單純飲食、運(yùn)動伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過2550mg/日）單藥治療后，血糖、體重控制不佳（7.0%≤HbA1c≤9.5%）的早期T2DM合并肥胖患者(BMI≥28kg/㎡)
試驗專業(yè)題目
一項在經(jīng)單純飲食運(yùn)動干預(yù)伴/不伴二甲雙胍單藥治療血糖、體重控制不佳的中國早期 2 型糖尿病合并肥胖受試者中評估 IBI362 和司美格魯肽的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究（DOUBLE）
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1. 簽署知情同意書時，年齡≥18 周歲。
2. 根據(jù) 1999 年 WHO 標(biāo)準(zhǔn)（見附錄 6）確診 T2D，病程≤5 年。
3. 篩選前 3 個月內(nèi)單純飲食、運(yùn)動伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過 2550mg/日）后血糖控制不佳，篩選時 7.0%≤HbA1c≤9.5%；
4. 篩選時 BMI ≥ 28kg/㎡。
1. 研究者認(rèn)為可能對研究藥物中成分或同類藥過敏的受試者。
2. 篩選前 12 周內(nèi)體重變化＞5%（受試者自訴）。
3. 篩選前使用以下任何一種藥物或治療：
1) 篩選前 2 個月內(nèi)使用過 GLP-1R 激動劑或 GLP-1R/GCGR（glucagon receptor）激動劑或GIPR（glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor）/GLP-1R 激動劑或 GIPR/GLP-1R/GCGR 激動劑；篩選前2個月以上因為缺乏療效或不能耐受而停用上述藥物的受試者也須排除。
2) 篩選前 2 個月內(nèi)使用過除背景治療藥物以外的口服降糖藥物。
3) 篩選前 3 個月內(nèi)使用過胰島素控制糖尿病，急性狀態(tài)短期（累計≤14天）使用胰島素除外，例如急性疾病、住院期間或擇期手術(shù)。胰島素末次治療距離篩選日<14 天。
4) 篩選前 3 個月內(nèi)使用過或正在使用可能導(dǎo)致體重明顯增加的藥物， 包括但不限于：三環(huán)類抗抑郁藥、精神疾病用藥或鎮(zhèn)靜類藥物（如丙咪嗪、阿米替林、米氮平、帕羅西汀、苯乙肼、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氯氮平、奧氮平、丙戊酸、丙戊酸衍生物、鋰鹽）。
5) 篩選前 3 個月內(nèi)使用或試驗期間計劃使用具有減重功效的藥物，如替爾泊肽、貝那魯肽、利拉魯肽、奧利司他、鹽酸西布曲明、苯丙醇胺、氯苯咪吲哚、苯丁胺、鹽酸氯卡色林、芬特明、芬特明/托吡酯，安非拉酮和納曲酮/安非他酮等。
6) 篩選前 2 個月內(nèi)使用過具有降糖功效的中草藥、其他傳統(tǒng)藥及保健品等。
7) 正在接受慢性（＞2 周）系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療，或篩選前 4 周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素（外用、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥除外）。
8) 篩選時正在服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，不包括含咖啡因的飲料。
9) 篩選前 3 個月內(nèi)參加過其他臨床試驗并已接受試驗藥物治療。
10) 篩選時存在酒精和藥物濫用史。平均每周酒精攝入量：男性超過 21 個單位，女性超過 14 個單位（1 單位= 360 ml 啤酒，或 150 ml 紅酒，或 45 ml 蒸餾酒/白酒）。
4. 有以下任何一種疾病的病史或證據(jù)：
1) 既往診斷為 1 型糖尿病【包含成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA）】。
2) 內(nèi)分泌疾?。ㄈ鐜煨谰C合征）導(dǎo)致的肥胖或單基因肥胖。
3) 篩選前 6 個月內(nèi)發(fā)生過 2 次及以上酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)、或乳酸酸中毒。
4) 篩選前 6 個月內(nèi)曾發(fā)生過按美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association, ADA)低血糖分級標(biāo)準(zhǔn)定義的 2 級或 3 級（重度）低血糖，或 3 次及以上癥狀性低血糖。研究者認(rèn)為受試者無法溝通并理解低血糖癥狀，繼而可能影響接受適當(dāng)治療的也應(yīng)排除該研究。
5) 既往接受過或在研究期間計劃接受減肥手術(shù)（包括針灸減肥、抽脂術(shù)或腹部去脂術(shù)）。
6) 既往有急性或慢性胰腺炎病史，或篩選期血淀粉酶或脂肪酶＞2.0×正常上限（upper limit of normal value, ULN），或空腹甘油三酯≥5.64 mmol/L（500 mg/dl）。
7) 具有臨床意義的胃排空異常（如重度糖尿病胃輕癱、胃幽門梗阻等）。
8) 既往存在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，或糖尿病性黃斑水腫，或非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展較快或需緊急治療。
9) 急慢性肝炎（慢性乙肝除外），其他肝臟疾病的癥狀和體征，或 ALT ＞3.0×ULN（非酒精性脂肪性肝病 ALT＞5.0×ULN），或 AST＞ 3.0×ULN，或總膽紅素（total bilirubin, TBIL）＞2.0×ULN。
10) 既往有甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia, MEN）2A 或 2B 病史或家族史。
11) 篩選時促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）＞6.0 mIU/L 或＜0.4 mIU/L。穩(wěn)定劑量的甲狀腺激素替代治療至少 3 個月，篩選時甲狀腺功能正常，并預(yù)期整個研究期間劑量保持不變的甲減患者可以入組。
12) 既往明確診斷為自主神經(jīng)病變，表現(xiàn)為：尿潴留、靜息性心動過速、直立性低血壓或糖尿病性腹瀉。
13) 篩選前 6 個月內(nèi)發(fā)生過急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（診斷性血管造影除外）、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）、腦血管意外、嚴(yán)重心律失常（如室顫，室撲，房顫、房撲，II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯等），預(yù)激綜合征；或既往診斷為失代償性心力衰竭或紐約心臟學(xué)會（New York Heart Association, NYHA）認(rèn)定的 III 或 IV 級心力衰竭。
14) 篩選時 12 導(dǎo)聯(lián) ECG 顯示心率＜50 次/分或＞100 次/分，ECG 提示活動性心臟疾病，或研究者認(rèn)為篩選時的 ECG 異常會干擾后續(xù)隨訪過程中對 ECG 結(jié)果的解釋，尤其要排除 QTcF＞500 ms。
15) 篩選時控制不佳的高血壓，收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg；或篩選前 30天 內(nèi)曾調(diào)整降壓藥物（劑量或藥物種類）；腎動脈狹窄，或不穩(wěn)定性血壓（包括體位性低血壓等）的證據(jù)。
16) 篩選前 5 年內(nèi)存在活動性或未治療的惡性腫瘤，或處于臨床惡性腫瘤緩解期（皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、宮頸原位癌、前列腺原位癌或甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后無復(fù)發(fā)的受試者除外）。
17) 篩選時血清降鈣素≥35 ng/L（pg/mL）。
18) 篩選時腎小球濾過率 eGFR＜45 mL/min/1.73 m2，用 CKD-EPI 公式估算（見附錄 2）。
19) 特應(yīng)性反應(yīng)病史（嚴(yán)重或多種過敏的臨床表現(xiàn)）或有臨床意義的多個或嚴(yán)重藥物過敏史，或?qū)植刻瞧べ|(zhì)激素不耐受，或嚴(yán)重的治療后超敏反應(yīng)（包括但不限于多形性紅斑、線形性免疫球蛋白 A 皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、過敏性反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮炎）。
20) 既往或篩選時有人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染的證據(jù)或 HIV 抗體陽性，或丙型肝炎（HCV）抗體，或梅毒抗體陽性。
21) 篩選時乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）陽性且乙肝病毒 DNA 拷貝數(shù)≥1000 IU/ml（未接受藥物治療的受試者），或正在接受抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）治療。
22) 篩選前3個月內(nèi)獻(xiàn)血量和/或失血量≥450 mL 或進(jìn)行過骨髓捐獻(xiàn)、輸血或嚴(yán)重失血，或存在血紅蛋白病、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血，或篩選時血紅蛋白<110g/L（男性）或血紅蛋白<100g/L（女性），或存在任何其他已知的可能干擾 HbA1c 檢測結(jié)果的因素。
參與機(jī)構(gòu)
試驗分期：IIIb 期
藥品名稱：IBI362 注射液
適應(yīng)癥：2型糖尿病合并肥胖患者
患者畫像：年齡≥18周歲，確診糖尿病5年以內(nèi)，近3個月單純飲食、運(yùn)動伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過2550mg/日）單藥治療后，血糖、體重控制不佳（7.0%≤HbA1c≤9.5%）的早期T2DM合并肥胖患者(BMI≥28kg/㎡)
試驗專業(yè)題目
一項在經(jīng)單純飲食運(yùn)動干預(yù)伴/不伴二甲雙胍單藥治療血糖、體重控制不佳的中國早期 2 型糖尿病合并肥胖受試者中評估 IBI362 和司美格魯肽的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究（DOUBLE）
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1. 簽署知情同意書時，年齡≥18 周歲。
2. 根據(jù) 1999 年 WHO 標(biāo)準(zhǔn)（見附錄 6）確診 T2D，病程≤5 年。
3. 篩選前 3 個月內(nèi)單純飲食、運(yùn)動伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過 2550mg/日）后血糖控制不佳，篩選時 7.0%≤HbA1c≤9.5%；
4. 篩選時 BMI ≥ 28kg/㎡。
1. 研究者認(rèn)為可能對研究藥物中成分或同類藥過敏的受試者。
2. 篩選前 12 周內(nèi)體重變化＞5%（受試者自訴）。
3. 篩選前使用以下任何一種藥物或治療：
1) 篩選前 2 個月內(nèi)使用過 GLP-1R 激動劑或 GLP-1R/GCGR（glucagon receptor）激動劑或GIPR（glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor）/GLP-1R 激動劑或 GIPR/GLP-1R/GCGR 激動劑；篩選前2個月以上因為缺乏療效或不能耐受而停用上述藥物的受試者也須排除。
2) 篩選前 2 個月內(nèi)使用過除背景治療藥物以外的口服降糖藥物。
3) 篩選前 3 個月內(nèi)使用過胰島素控制糖尿病，急性狀態(tài)短期（累計≤14天）使用胰島素除外，例如急性疾病、住院期間或擇期手術(shù)。胰島素末次治療距離篩選日<14 天。
4) 篩選前 3 個月內(nèi)使用過或正在使用可能導(dǎo)致體重明顯增加的藥物， 包括但不限于：三環(huán)類抗抑郁藥、精神疾病用藥或鎮(zhèn)靜類藥物（如丙咪嗪、阿米替林、米氮平、帕羅西汀、苯乙肼、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氯氮平、奧氮平、丙戊酸、丙戊酸衍生物、鋰鹽）。
5) 篩選前 3 個月內(nèi)使用或試驗期間計劃使用具有減重功效的藥物，如替爾泊肽、貝那魯肽、利拉魯肽、奧利司他、鹽酸西布曲明、苯丙醇胺、氯苯咪吲哚、苯丁胺、鹽酸氯卡色林、芬特明、芬特明/托吡酯，安非拉酮和納曲酮/安非他酮等。
6) 篩選前 2 個月內(nèi)使用過具有降糖功效的中草藥、其他傳統(tǒng)藥及保健品等。
7) 正在接受慢性（＞2 周）系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療，或篩選前 4 周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素（外用、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥除外）。
8) 篩選時正在服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，不包括含咖啡因的飲料。
9) 篩選前 3 個月內(nèi)參加過其他臨床試驗并已接受試驗藥物治療。
10) 篩選時存在酒精和藥物濫用史。平均每周酒精攝入量：男性超過 21 個單位，女性超過 14 個單位（1 單位= 360 ml 啤酒，或 150 ml 紅酒，或 45 ml 蒸餾酒/白酒）。
4. 有以下任何一種疾病的病史或證據(jù)：
1) 既往診斷為 1 型糖尿病【包含成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA）】。
2) 內(nèi)分泌疾病（如庫欣綜合征）導(dǎo)致的肥胖或單基因肥胖。
3) 篩選前 6 個月內(nèi)發(fā)生過 2 次及以上酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)、或乳酸酸中毒。
4) 篩選前 6 個月內(nèi)曾發(fā)生過按美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association, ADA)低血糖分級標(biāo)準(zhǔn)定義的 2 級或 3 級（重度）低血糖，或 3 次及以上癥狀性低血糖。研究者認(rèn)為受試者無法溝通并理解低血糖癥狀，繼而可能影響接受適當(dāng)治療的也應(yīng)排除該研究。
5) 既往接受過或在研究期間計劃接受減肥手術(shù)（包括針灸減肥、抽脂術(shù)或腹部去脂術(shù)）。
6) 既往有急性或慢性胰腺炎病史，或篩選期血淀粉酶或脂肪酶＞2.0×正常上限（upper limit of normal value, ULN），或空腹甘油三酯≥5.64 mmol/L（500 mg/dl）。
7) 具有臨床意義的胃排空異常（如重度糖尿病胃輕癱、胃幽門梗阻等）。
8) 既往存在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，或糖尿病性黃斑水腫，或非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展較快或需緊急治療。
9) 急慢性肝炎（慢性乙肝除外），其他肝臟疾病的癥狀和體征，或 ALT ＞3.0×ULN（非酒精性脂肪性肝病 ALT＞5.0×ULN），或 AST＞ 3.0×ULN，或總膽紅素（total bilirubin, TBIL）＞2.0×ULN。
10) 既往有甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia, MEN）2A 或 2B 病史或家族史。
11) 篩選時促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）＞6.0 mIU/L 或＜0.4 mIU/L。穩(wěn)定劑量的甲狀腺激素替代治療至少 3 個月，篩選時甲狀腺功能正常，并預(yù)期整個研究期間劑量保持不變的甲減患者可以入組。
12) 既往明確診斷為自主神經(jīng)病變，表現(xiàn)為：尿潴留、靜息性心動過速、直立性低血壓或糖尿病性腹瀉。
13) 篩選前 6 個月內(nèi)發(fā)生過急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（診斷性血管造影除外）、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）、腦血管意外、嚴(yán)重心律失常（如室顫，室撲，房顫、房撲，II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯等），預(yù)激綜合征；或既往診斷為失代償性心力衰竭或紐約心臟學(xué)會（New York Heart Association, NYHA）認(rèn)定的 III 或 IV 級心力衰竭。
14) 篩選時 12 導(dǎo)聯(lián) ECG 顯示心率＜50 次/分或＞100 次/分，ECG 提示活動性心臟疾病，或研究者認(rèn)為篩選時的 ECG 異常會干擾后續(xù)隨訪過程中對 ECG 結(jié)果的解釋，尤其要排除 QTcF＞500 ms。
15) 篩選時控制不佳的高血壓，收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg；或篩選前 30天 內(nèi)曾調(diào)整降壓藥物（劑量或藥物種類）；腎動脈狹窄，或不穩(wěn)定性血壓（包括體位性低血壓等）的證據(jù)。
16) 篩選前 5 年內(nèi)存在活動性或未治療的惡性腫瘤，或處于臨床惡性腫瘤緩解期（皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、宮頸原位癌、前列腺原位癌或甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后無復(fù)發(fā)的受試者除外）。
17) 篩選時血清降鈣素≥35 ng/L（pg/mL）。
18) 篩選時腎小球濾過率 eGFR＜45 mL/min/1.73 m2，用 CKD-EPI 公式估算（見附錄 2）。
19) 特應(yīng)性反應(yīng)病史（嚴(yán)重或多種過敏的臨床表現(xiàn)）或有臨床意義的多個或嚴(yán)重藥物過敏史，或?qū)植刻瞧べ|(zhì)激素不耐受，或嚴(yán)重的治療后超敏反應(yīng)（包括但不限于多形性紅斑、線形性免疫球蛋白 A 皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、過敏性反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮炎）。
20) 既往或篩選時有人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染的證據(jù)或 HIV 抗體陽性，或丙型肝炎（HCV）抗體，或梅毒抗體陽性。
21) 篩選時乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）陽性且乙肝病毒 DNA 拷貝數(shù)≥1000 IU/ml（未接受藥物治療的受試者），或正在接受抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）治療。
22) 篩選前3個月內(nèi)獻(xiàn)血量和/或失血量≥450 mL 或進(jìn)行過骨髓捐獻(xiàn)、輸血或嚴(yán)重失血，或存在血紅蛋白病、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血，或篩選時血紅蛋白<110g/L（男性）或血紅蛋白<100g/L（女性），或存在任何其他已知的可能干擾 HbA1c 檢測結(jié)果的因素。
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